物理表觀性質的變化，一定伴隨著成分結構的改變，我們只有更了解化合物的結構，才能更好地應用它。

護膚品變色在我們的認知中，主要原因是氧化，什么樣的結構容易氧化？在我們使用原料的經驗中，很多活性物容易變色，比如間苯二酚的美白劑、植提類、黃酮、多酚，Va醇、Vc，還包括肌肽、藍銅肽（藍銅肽不是因為氧化而變色）等等，那這些成分在結構上有什么不一樣，為什么容易變色？

在抗氧化（二）——機理篇中，我們對抗氧化成分的作用機理做了一個簡單的闡述。其實除了少數的幾種原料例如富勒烯這種具有傳遞電子能力的材料，大多數具有抗氧化作用的成分都是犧牲自己保護別人。

所以今天來分析一下什么樣的結構容易被氧化，從結構上我們應該用什么樣的手段來盡可能的保證產品不被氧化。

被氧化一般即是失去電子，該物質電子云密度比較大，電子躍遷容易，對電子的束縛能力比較弱，就容易被氧化劑捕獲，所以我們看到易被氧化的成分大多具有共軛結構，當然不限于雙鍵交替、苯環(huán)這種π-π共軛，還包括p-π共軛。

常用的酚類成分除了間苯二酚類，還有對羥基苯乙酮，相對來說對羥基苯乙酮是比較穩(wěn)定的成分，雖然也有變色的風險，但是相比4-丁基間苯二酚、熊果苷穩(wěn)定不少，為什么？

這就要提到電子效應了，電子效應是取代基導致分子中電子云密度分布改變的效應。從結果上看，電子效應分為吸電子效應和給電子效應，吸電子效應使分子某部分電子云密度降低，給電子效應使分子某部分電子云密度升高。

苯是一種非常穩(wěn)定的結構，苯酚就比較容易氧化，氫醌穩(wěn)定性再差一些，間苯二酚再差一些。原因是苯環(huán)上的-OH上的O未共用電子對與苯環(huán)形成p-π共軛，呈現給電子共軛（-OH也具有吸電子誘導效應，在苯環(huán)上，給電子共軛強于吸電子誘導，整體表現出給電子效應），利于氫的離解，提高了苯環(huán)上的電子云密度。（pKa反映酸性物質的電離程度，值越小，酸性越強，苯酚 pKa = 9.98， 對苯二酚pKa = 9.96 ，鄰苯二酚 pKa=9.40，間苯二酚 pKa=9.30，酸性強弱不代表容易氧化的強弱）

如果我們在酚的結構上加上一些基團，比如對羥基苯乙酮，連接苯環(huán)的是一個羰基，由于羰基具有吸電子效應，從而在整體上降低了苯環(huán)的電子云密度，不容易被氧化，表現出不容易變色。α-熊果苷苯環(huán)上直接連接的-O-雖然也具有給電子共軛，但由于葡萄糖的電負性比較高，可能吸電子誘導要占據更主要的地位，于是α-熊果苷的穩(wěn)定性也比較好。但4-丁基間苯二酚就不一樣了，烷基一般給電子效應較強，進一步增加了體系的電子云密度，所以也就更容易被氧化（我們可以通過該理論去解釋一些成分，比如α-生育酚是4種構型中最容易被氧化的）。我們嘗試在4-丁基間苯二酚的苯環(huán)上引入了一個弱吸電子基團（見圖），用同樣的配方打了一個霜（未做抗氧化保護），2個月之后，4-丁基間苯二酚的霜明顯變黃，而引入吸電基的產品基本沒變色，見圖（黑素細胞功效測試，美白功效會打折扣）

圖1. 4-丁基間苯二酚與引入吸電基的結構

圖2. 左邊是將4-丁基間苯二酚引入吸電基之后的成分做的霜，右邊是4-丁基間苯二酚做的配方

在上面我們還引入了一個pKa值，代表一個成分的解離程度。我們在日常的經驗中，能明顯感受到，在偏酸性的條件下，間苯二酚的體系會更穩(wěn)定，這是什么原因？

因為酚羥基容易電離，如果將酚羥基上的氫電離之后，那就形成氧負離子，進一步增加了體系的電子云密度，導致更容易被氧化。（見圖3，可能兩個-OH的電離有一定比例，圖3只是示意圖，不代表真實情況）

圖3. 4-丁基間苯二酚的電離

所以我們一般需要調節(jié)pH來盡可能控制產品的穩(wěn)定性，那pKa值和pH有什么關系？

通過該公式可以得出，當pH=pKa時，此時體系中該分子解離的濃度和未解離的濃度相等，也就是50%的分子處在離子狀態(tài)。如果我們要控制有90%的成分在分子狀態(tài)，pH要比pKa小1，同理，如果要保持99%的分子狀態(tài)，pH就要比pKa小2。

因此如果體系中多酚類的化合物比較多（植提、美白成分等），我們需要注意pH。

現在有一個新的美白成分——二葡糖基棓酸，本身棓酸具有很好的美白抗氧化效果，加入兩個葡糖基，進一步增加了產品的穩(wěn)定性和水溶性。鞣花酸是棓酸的二聚體就比較麻煩了，它不溶于水和醇，溶于稀堿溶液，即通過電離使其成鹽，增大溶解性，可是一旦成鹽，穩(wěn)定性將變差，很容易被氧化。

圖4. 棓酸及其衍生物的結構

在護膚品的氧化變色（二）——水溶性成分的穩(wěn)定性這篇文章中，我提到橄欖苦苷會和焦亞硫酸鈉反應，于是得出結論焦亞硫酸鈉可能對顏色可以保護，但對活性物不一定有保護的結論。其實焦亞硫酸鈉（或者亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、二氧化硫屬于同類成分）是醫(yī)用Vc注射液的保護劑，也是很多活性成分的保護劑，為什么？

其實亞硫酸鹽與雙鍵的反應屬于親核加成，即雙鍵上電子云密度低就更利于該反應，所以在磺基琥珀酸鹽合成過程中，順酐酯化之后無需中和，就直接加成，為了保證羧基盡可能少解離，保持羧基的吸電子效應，而橄欖苦苷上恰好有一個雙鍵滿足了這個條件，易于被亞硫酸鹽加成，見圖6。

圖5. 二氧化硫對雙鍵的加成來漂白

 圖6. 橄欖苦苷的結構以及可以被亞硫酸鹽加成的地方

而Vc為什么可以被亞硫酸鹽保護呢？因為Vc的雙鍵上有兩個-OH，形成給電子共軛效應，增加了雙鍵上的電子云密度，所以這個雙鍵容易被氧化，但是不易被亞硫酸鹽加成，同理，酚類也是如此，所以亞硫酸鹽同樣也能保護酚類。

圖7. Vc的結構

那Vc如何保持穩(wěn)定？我們從Vc的氧化過程中，2,3號位的-OH最后生成酮，其實并不是Vc的兩個-OH被氧化。因為烯醇式本身穩(wěn)定性比較差，會轉變?yōu)橥浇Y構（見圖）。在抗氧化——機理這篇公眾號中，我們解釋了這方面的原理。

 圖8. Vc的氧化過程

 圖9. Vc的烯醇式與酮式轉化

Vc具有比較強的酸性，主要是2，3號位的-OH電離出氫（可能主要是3號位，不一定準確），生成氧負離子，進一步增加了體系的電荷密度，因而容易被氧化。Vc的pKa為4.17，如果要保持90%的分子形態(tài)，pH需要到3.17，所以我們經常聽到原型Vc需要使pH低于3.5或者3.0，會更穩(wěn)定一些，原因就是如此。

圖10. Vc的電離

那Vc的衍生物呢？

我們只需要把Vc的2,3號位-OH保護一個，就可以大大增加Vc的穩(wěn)定性，比如Vc乙基醚、Vc葡糖苷、Vc磷酸酯鈉/鎂等（見表1和圖11，Vc只被氧化1個-OH，另一個轉化為酮式結構，非被氧化），保護其它羥基是沒有作用的，比如經常被用作抗氧化劑的抗壞血酸棕櫚酸酯，它的6號位被棕櫚酸接上了，但是起到抗氧化作用的2,3號位并沒有被保護，而且由于棕櫚酸這個疏水基團的引入，破壞了Vc本身致密的晶型，導致Vc棕櫚酸酯更容易在空氣中吸潮而變色（Vc在晶體狀態(tài)下并不容易被氧化）。VCIP就十分變態(tài)的把4個羥基全部酯化了，增加了它的油溶性和對皮膚的滲透能力。不過這些衍生物進入皮膚被水解生成Vc之后才能發(fā)揮作用，效率明顯低了不少。

表1. 不同Vc衍生物的特性以及功效驗證

圖11. Vc各種衍生物的結構

當然某些成分，比如肌肽，它的pH控制就比較有意思，肌肽的α-碳（圖12上紅圈處）上面的氫容易離解生成碳正離子，導致共軛體系延長，吸收光譜紅移，因此變成黃色。我們需要將pH調整至其等電點附近，羧基呈微弱的解離，增加其給電子效應，避免氫離解，達到穩(wěn)定的效果。（脫羧肌肽不存在這個情況）

圖12. 肌肽的結構

藍銅肽是一個比較特殊的成分，由于銅離子是被三肽-1螯合起來的（見關于“肌肽與脫羧肌肽的作用”中一些問題的說明），所以銅離子與三肽-1之間的力并不是十分緊密，如果加入其它能夠與銅離子反應的成分，比如EDTA能直接螯合銅離子，使顏色變深，肌肽或者脫羧肌肽也可以螯合銅離子，使產品變得偏淡紫色（是否引起功效的改變不做討論），以及各種陰離子成分包括增稠劑都可能使銅離子從三肽-1的懷中脫離出來，所以藍銅肽的配方成分要盡可能簡單一些。

其實除了調控pH來控制活潑氫的電離，我們還可以通過降低水活度來達到這個效果。

曾經我得到一款美白產品（成品），具有很強的美白祛斑作用（會脫皮），而且光照加熱不變色，我把它溶于水，第二天，顏色就變成酒紅色（見圖13），說明里面有酚的結構，那為什么原產品不變色呢？

圖13. 某公司美白產品（左）及其水溶液（右）

因為該產品中很可能不含水或者水很少。不含水，那酚類成分就無法電離，保持原始形態(tài)，而且體系中溶解氧更少，自然也就不容易氧化變色。其實Vc四大天王里面除了仙麗施，其它的品牌都加了大量的醇，包括國產一些品牌的Vc精華。由于醇能降低水活度，因而也能提升產品的穩(wěn)定性，當然犧牲膚感是在所難免的。除此之外，增稠劑也能降低水的活度。

還有一類易氧化的成分，就是不飽和雙鍵，在護膚品的氧化變色（一）——油脂穩(wěn)定性中，已經對機理做了詳細闡述。但是我們日常會遇到一個非常頭疼的成分——Va醇，Va醇極易被氧化，純的Va醇在空氣中只需要兩三個小時就迅速被氧化，很多人以為它是被氧化成Va醛或者Va酸，這個只有很少部分，絕大部分是它的不飽和鍵被氧化了（見圖14），只有在體內有酶的作用才會被轉化為Va酸。Va醇雖然在抗衰、美白等方面是天花板級的存在，但對配方的要求比較高，而且貨物的周轉周期要很快，因此就有了很多公司開發(fā)具有維甲酸靶點的非原型Va成分，比如最近火熱的補骨脂酚、三葉鬼針草提取物等植物A醇成分。

 圖14. 視黃醇在UVC（254nm）下的光分解產物

既然Va醇如此不穩(wěn)定，是不是就沒法用了，當然不是。

??